Premessa
Il diabete mellito è una malattia cronica dovuta a carenza assoluta o relativa di insulina, associata a gradi variabili di resistenza all'azione dell'insulina da parte dei tessuti periferici, e caratterizzata da alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico.
Si tratta di una sindrome eterogenea, comprendente varie forme cliniche, di cui le più frequenti sono il diabete Tipo 1, e il diabete Tipo 2, che da soli rappresentano oltre il 90% di tutti i casi. Nel diabete Tipo 1, per motivi non ancora del tutto chiariti, la carenza di insulina è dovuta alla distruzione autoimmune delle cellule beta delle isole di Langerhans.
Nel diabete Tipo 2 sono presenti, e talora prevalgono, fenomeni di resistenza dei tessuti all'azione dell'insulina.
La prevalenza (numero di persone che hanno il diabete in percentuale sulla popolazione totale) e l'incidenza (numero di nuovi casi per anno in rapporto alla popolazione totale) del diabete variano notevolmente in rapporto alla zona geografica considerata. In Italia si ritiene che, complessivamente, il numero dei pazienti diabetici sia circa 2.000.000. E' inoltre da sottolineare che, in base alle previsioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, il numero dei pazienti diabetici appare destinato ad un continuo e rapido aumento.
La malattia ha un impatto socio-sanitario di estrema rilevanza non solo per questa sua notevole diffusione, ma anche perchè gravata da complicanze acute (coma ipoglicemico e iperglicemico) e croniche (con danni a carico di occhi, reni, sistema nervoso, apparato cardiocircolatorio) che sono purtroppo ancora molto frequenti, spesso invalidanti, e non di rado direttamente causa di morte.
Da quanto detto ne consegue che gli obbiettivi principali della terapia del diabete dovranno essere non solo l'eliminazione dei sintomi dovuti all'iperglicemia, ma anche la prevenzione dell'insorgenza delle complicanze croniche della malattia. Da questo punto di vista, mentre è ormai definitivamente appurato che quanto migliore è il controllo metabolico, tanto maggiore sarà la probabilità di evitare o almeno rallentare lo sviluppo di retinopatia, nefropatia, neuropatia e macroangiopatia, è altrettanto ben dimostrato che l'ottimizzazione del controllo comporta una aumentata frequenza di ipoglicemie (evento questo che ha non solo ripercussioni negative a livello psicologico per il paziente, ma che può condurre anche a morte). Per questo la ricerca biomedica sta sviluppando, e in parte applicando, terapie e trattamenti auspicabilmente capaci di migliorare il controllo metabolico, limitando altresì il rischio di ipoglicemie.
Si inseriscono in questo ambito approcci terapeutici che sembrano essere in grado di ripristinare il normale feed-back tra i livelli circolanti di glucosio (e altri metaboliti) da un lato, e la secrezione insulinica dall'altro. Ci si riferisce, da questo punto di vista, essenzialmente al trapianto di pancreas endocrino (Figura 1), che può avvenire o come trapianto dell'organo intero, o come trapianto della sola componente endocrina (le isole di Langerhans).

Il trapianto di pancreas
Il primo trapianto di pancreas fu eseguito per la prima volta a metà degli anni '60 negli Stati Uniti. Da allora migliaia di pazienti diabetici, in tutto il mondo, hanno usufruito di tale procedura (Figura 2). La maggioranza di tali pazienti ha ricevuto, oltre al pancreas, anche un rene (trapianto combinato rene-pancreas) per la concomitante presenza di insufficienza renale terminale (Figura 3). In tali pazienti, ovviamente, il trapianto combinato di rene-pancreas risolve contemporaneamente il problema metabolico e quello renale.
Le tecniche operatorie per il trapianto del pancreas sono andate incontro, negli anni, a progressivo e rapido miglioramento. Al momento attuale, la procedura che consente di ottenere i migliori risultati consiste nella preparazione del pancreas totale con un segmento del duodeno. Quest'ultimo viene anastomizzato con l'intestino oppure con la vescica, così da drenare la secrezione esocrina, mentre le anastomosi vascolari vengono eseguite tra i vasi del pancreas e i vasi portali o iliaci del ricevente.
Negli ultimi tempi, il miglioramento delle tecniche chirurgiche, appena discusso, e della terapia immunosoppressiva (con l'introduzione di farmaci sempre più efficaci e sempre meno gravati di effetti collaterali) ha reso possibile il trapianto del solo pancreas, da effettuarsi in pazienti senza alterazioni marcate della funzione renale.

Il trapianto di isole pancreatiche
Rispetto al trapianto di pancreas in toto, il trapianto di isole di Langerhans potrebbe offrire alcuni vantaggi, tra i quali la semplicità della tecnica di impianto, la quasi assenza di rischi peri-operatori per il paziente, e la possibilità, già dimostrata in modelli sperimentali, di ridurre l'immunogenicità delle isole mediante manipolazioni pre-intervento (ad esempio incapsulando, mediante particolari membrane, le isole per evitarne, o almeno ritardarne, l'aggressione da parte del sistema immunitario del ricevente - immunoisolamento -).
La messa a punto di metodiche per la preparazione di isole di Langerhans umane purificate e vitali ha consentito l'inizio di studi clinici, finalizzati a verificare la possibilità di utilizzare, appunto, il trapianto di insule nel trattamento di pazienti diabetici. Nella maggioranza dei casi, le isole sono state trapiantate in pazienti che necessitavano anche di un trapianto di rene, o che erano già portatori di un rene trapiantato. Purtroppo i risultati ottenuti, pur incoraggianti, non sono paragonabili a quelli del trapianto di pancreas. L'analisi dei dati disponibili mostra che, quando siano state attuate le procedure al meglio delle conoscenze attuali, a distanza di 1 anno dal trapianto l'insulino indipendenza è mantenuta in meno del 10% dei pazienti.
Recentemente, risultati particolarmente positivi sono stati ottenuti dal gruppo canadese di Edmonton trapiantando isole pancreatiche in un piccolo gruppo di pazienti diabetici senza problemi renali, e ciò, se confermato in altri centri e in casistiche più numerose, potrebbe aprire nuove prospettive in questo ambito.

La nostra esperienza
Presso l'Azienda Ospedaliera Pisana e l'Università di Pisa è in corso una vivace attività nell'ambito della trapiantologia per i pazienti diabetici. In considerazione della complessità delle problematiche pertinenti, in parte esposte in precedenza, è ovvio che tale progetto si è potuto attivare solo grazie alla partecipazione convinta di competenze professionali varie, e nell'ottica di una programmazione regionale particolarmente attenta alla tematica dei trapianti d'organo.
Numerosi pazienti, provenienti da tutte le Regioni italiane, sono stati valutati per verificare la possibilità dell'opzione trapiantologia, sia per quanto riguarda l'opzione di trapianto combinato di rene-pancreas (Figura 4), sia per l'opzione che prevede il trapianto di pancreas isolato (Figura 5). Prima dell'inserimento in lista attiva vengono eseguiti approfonditi esami clinici, i cui dettagli sono disponibili su richiesta.
Dal marzo 1996 al 31 dicembre 2001 sono stati eseguiti, nel complesso, 66 trapianti (Figura 6). Le caratteristiche cliniche dei pazienti trapiantati sono riportate nella Figura 7.
I risultati ottenuti finora appaiono oltremodo soddisfacenti, sia per quanto riguarda la sopravvivenza dei pazienti, sia per quanto riguarda la sopravvivenza del pancreas e del rene trapiantati (Figura 8). Nei pazienti che ricevono il trapianto combinato di rene-pancreas si osserva, oltre alla normalizzazione dell'equilibrio glicometabolico (Figura 9), un significativo miglioramento dei parametri lipidici (Figura 10) e dei valori pressori (Figura 11) con conseguente importante riduzione dell'uso dei farmaci anti-ipertensivi (Figura 12): si assiste cioè ad un significativo miglioramento dei principali fattori di rischio per malattia cardiovascolare (non dobbiamo infatti dimenticare che la malattia cardiovascolare, nel suo insieme, rappresenta la principale causa di morbilità e morbidità nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo).
In particolare, nei pazienti trapiantati di rene e pancreas prima dell'ingresso in dialisi, la sopravvivenza dei pazienti, del rene e del pa1ncreas sono risultati del 100%. Oltremodo incoraggianti appaiono i dati che riguardano il trapianto di pancreas isolato (Figura 13), programma questo iniziato alla fine dello scorso anno, e che vede il nostro Centro, unico in Italia, a proporre ed eseguire (in 10 pazienti fino al dicembre 2001) tale procedura. I criteri di inclusione (Figura 5) nel programma di pancreas isolato sono simili a quelli del pancreas-rene, con l'eccezione discriminante che nel pancreas isolato i reni "nativi", cioè quelli propri del paziente, sono ancora funzionanti.
Anche nei pazienti sottoposti a trapianto isolato di pancreas abbiamo ottenuto, oltre alla normalizzazione della glicemia, in assenza di terapia insulinica iniettiva, un significativo miglioramento della qualità della vita e di numerosi parametri metabolici aggiuntivi, quali il profilo lipidico (Figura 14), la fibrinogenemia (Figura 15) e i valori pressori (Figura 16).
Recentemente, è stato attivato anche un programma di trapianto di isole pancreatiche, che viene riservato a chi ha le indicazioni al trapianto di pancreas isolato, ma che per un qualche motivo non può ricevere l'organo in toto.
Il nostro Centro, sulla base dei tassi di sopravvivenza e dei risultati ottenuti nel trapianto di pancreas, isolato o associato a rene, si pone allo stesso livello dei più importanti centri trapiantologici mondiali.
Il follow-up in corso sta valutando l'effetto del trapianto di pancreas sulle complicanze croniche del diabete (retinopatia, neuropatia, macroangiopatia) e sulla spettanza di vita dei nostri pazienti.

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Per coloro che fossero interessati a saperne di più, e per tutti coloro che desiderassero contattarci per un qualunque problema, si forniscono alcuni riferimenti:

dr. Piero Marchetti, tel 050.995110/103, e-mail marchant@immr.med.unipi.it
dr.ssa Rosa Giannarelli, tel 050.995108/103, e-mail giannaro@immr.med.unipi.it
dr. Alberto Coppelli, tel 050.995108/103
dr. Michele Aragona, tel 050.995108/103

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