L'ipertensione è frequente sia nel diabete tipo 1 che nel diabete tipo 2. Tuttavia, la storia naturale dell'ipertensione è diversa nel diabete tipo 1 e nel diabete tipo 2. Nel diabete tipo 1, l'ipertensione compare tardivamente, più spesso in associazione alla microalbuminuria o alla nefropatia, ed interessa il 25-30% dei soggetti (1). Nel diabete tipo 2, l'ipertensione si manifesta precocemente, al momento della diagnosi del diabete e spesso (specialmente in presenza di obesità) anche prima della diagnosi del diabete, l'ipertensione è parte della sindrome da insulino-resistenza ed interessa il 70-80% dei pazienti. In almeno l'80% dei pazienti, l'ipertensione o un anomalo profilo pressorio circadiano sono presenti al momento della diagnosi del diabete tipo 2. Sia l'ipertensione che l'abnorme profilo pressorio sono strettamente correlati con la presenza di albuminuria e sono forti predittori di eventi cardiovascolari e renali (2, 3). Diabete mellito ed ipertensione arteriosa rappresentano una associazione ad elevato rischio cardiovascolare. Il 35-75% delle complicanze cardiovascolari e renali del diabete possono essere attribuite alla coesistenza di ipertensione.

Diabete, ipertensione e rischio cardiovascolare: evidenze epidemiologiche

Le analisi di sottogruppi di numerose indagini epidemiologiche prospettiche di lunga durata hanno specificamente definito il rischio cardiovascolare nel paziente diabetico e nel diabetico con ipertensione. Contemporaneamente, decadi di ricerca epidemiologica hanno stabilito i rapporti tra diabete e patologia cardiovascolare. Nello studio di Framingham, 20 anni di follow-up dimostrano che l'incidenza annuale di malattia cardiovascolare è due volte maggiore nei diabetici di sesso maschile (39 vs 19 per 1000 persone per anno) e tre volte maggiore in quelli di sesso femminile (27 vs 10 per 1000 persone per anno) rispetto alla popolazione generale (4).

Figura 1 - Diabete tipo 1: cardiopatia ischemica tra i 30 e i 55 anni di età. Confronto tra dati della Clinica Joslin e dati dello studio di Framingham; per entrambe le coorti il follow-up è di 20-40 anni.

Nel diabete tipo 2, un analogo confronto tra studio di Framingham e dati della Clinica Joslin, dedicato ad un sottogruppo di soggetti di età compresa tra 35 e 64 anni, dimostra che la mortalità cumulativa coronarica è almeno due volte maggiore nei maschi diabetici (60% vs 25%) ed almeno quattro volte maggiore nelle femmine diabetiche (50% vs12%) rispetto alla popolazione non diabetica (figura 2).

Figura 2 - Diabete tipo 2: cardiopatia ischemica tra i 35 e i 64 anni di età. Confronto tra dati della Clinica Joslin e dati dello studio di Framingham; per entrambe le coorti il follow-up è di 24 anni.

Nel diabete, così come nella popolazione generale, l'ipertensione è un fattore di rischio cardiovascolare maggiore. Lo studio HDS (Hypertension in Diabetes Study) - 3648 diabetici di tipo 2 seguiti per più di 4 anni - dimostra che la presenza del diabete di per se raddoppia il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali rispetto alla popolazione non diabetica normotesa. Il 40% dei pazienti reclutati nello studio erano ipertesi (sistolica >=160 mmHg e/o diastolica >=90 mmHg) o in trattamento con antipertensivi. La coesistenza di diabete ed ipertensione si associa da un aumento di quattro volte del rischio relativo; dopo 4.6 anni di follow-up, il rischio di stroke aumenta più del 200% ed il rischio di infarto miocardico aumenta più del 50% nei diabetici ipertesi (figura 3). Nello studio HDS, l'elevata prevalenza di eventi cardiovascolari tra i diabetici con ipertensione è particolarmente rilevante dato che la loro pressione arteriosa media era 150/92 mmHg, un aumento di soli 14 mmHg rispetto ai diabetici normotesi (5).

Lo studio MRFIT confronta la mortalità cardiovascolare (tabella 1) ed esamina la relazione tra valori di pressione sistolica e mortalità cardiovascolare in 347.978 soggetti di sesso maschile con (n. 5163) e senza (n. 342.815) diabete.

Figura 3 - Incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali in 3648 diabetici tipo 2 di nuova diagnosi seguiti per 4.6 anni (mediana); il 40% dei pazienti era iperteso.

Dodici anni di follow-up dello studio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) confermano che l'ipertensione aumenta il rischio cardiovascolare nel paziente diabetico. L'ipertensione, così come l'aumento del colesterolo, ed il fumo di sigaretta, è un formidabile ed indipendente fattore di rischio di mortalità nel diabete mellito. Inoltre, lo studio MRFIT (6) dimostra inequivocabilmente l'aumentato rischio cardiovascolare conferito dal diabete di per se; infatti, il rischio relativo di eventi cardiovascolari fatali è da due a quattro maggiore nei diabetici ipertesi rispetto agli ipertesi non diabetici.

Tabella 1 - Diabete tipo 2 e mortalità cardiovascolare: incidenza delle principali cause di morte cardiovascolari e rischio relativo nel Multiple Risk Factors Intervention Trial.

Il rischio relativo, cioè l'eccesso di rischio dei diabetici rispetto ai non diabetici tende a ridursi all'aumentare dei valori della pressione sistolica (figura 4). Due osservazioni sono particolarmente rilevanti: a. per pressioni sistoliche inferiori a 120 mmHg e comprese tra 120 e 139 mmHg (normotensione), il rischio relativo indotto dalla presenza del diabete è massimo, rispettivamente pari a 4.4 e 3.4; b. per pressioni sistoliche comprese tra 140 e >200 mmHg, benchè il rischio tenda a ridursi progressivamente, rimane pur sempre almeno doppio nel paziente diabetico rispetto al non diabetico.

Figura 4 — Mortalità cardiovascolare e pressione sistolica in soggetti di sesso maschile: confronto tra diabetici (n. 5163) e non diabetici (n. 347.978) in 12 anni di follow-up.

Il diabete è quindi associato ad un marcato incremento (da 2 a 4 volte) del rischio cardiovascolare in generale e del rischio coronarico in particolare. La cardiopatia ischemica è di per se associata ad un aumento (da 3 a 7 volte) della mortalità coronarica. Tali osservazioni suggeriscono che il trattamento dei fattori di rischio cardiovascolari nei pazienti diabetici deve essere altrettanto aggressivo di quello dedicato ai pazienti con patologia coronarica. Una recente indagine prospettica durata 7 anni ha confrontato in una popolazione finlandese l'incidenza di infarto miocardico (fatale e non fatale) in 1373 soggetti non diabetici e 1059 pazienti con diabete tipo 2 (9). L'incidenza di infarto miocardico nei soggetti non diabetici con e senza precedente infarto miocardico era rispettivamente 18.8% e 3.5% (p<0.001). Nei soggetti diabetici, l'incidenza di infarto del miocardio tra i pazienti con infarto all'ingresso nello studio era 45%, l'incidenza di infarto nei soggetti senza patologia coronarica era 20.2% (p<0.001). Il rischio di morte coronarica tra i soggetti diabetici senza precedente infarto miocardico era sovrapponibile al rischio di morte coronarica dei soggetti nondiabetici con storia positiva per infarto del miocardio (il rischio relativo — 1.4; 95%CI: 0.7-2.6 — non risultava significativamente diverso da 1.0 suggerendo, dopo correzione per età e sesso, un rischio coronarico simile nei due gruppi. Pazienti diabetici senza precedente infarto del miocardio presentano rischio coronarico (infarto fatale e non fatale) simile al rischio coronarico di soggetti non diabetici con precedente infarto miocardico. Il trattamento dei fattori di rischio cardiovascolare deve essere altrettanto aggressivo nel paziente non diabetico coronaropatico (prevenzione secondaria) e nel paziente diabetico (prevenzione primaria).

Diabete, ipertensione e rischio cardiovascolare: JNC VI e WHO-ISH Guidelines

Definita ipertensione la pressione sistolica pari o superiore a 140 mmHg e/o la diastolica pari o superiore a 90 mmHg, l'OMS (7) stratifica i livelli pressori in “gradi” (1, 2 e 3) assolutamente sovrapponibile agli “stadi” (1, 2 e 3) utilizzati dalla JNC VI (8), un termine quello utilizzato dall'OMS (grado) che non implica necessariamente una progressione nel tempo. Il termine ipertensione “borderline” (140-149/90-94) identifica un sottogruppo di ipertesi di grado 1. Infine, sono definiti “high-normal” i livelli pressori compresi tra 130-139/85-89 mmHg.

La stratificazione dei valori pressori (gradi) si interseca con la stratificazione in quattro categorie del rischio cardiovascolare (tabella 2); le categorie sono definite in funzione della coesistenza o meno di: 1. altri fattori di rischio cardiovascolare, 2. danno agli organi bersaglio e, 3. condizioni cliniche associate rappresentate dalla positività per eventi clinici a carico del circolo cerebrale, coronarico e/o periferico, di patologie renali (insufficienza renale o nefropatia diabetica), di retinopatia ipertensiva avanzata (emorragie o essudati, edema papillare).

Tabella 2 — Stratificazione del rischio cardiovascolare (rischio a 10 anni di ictus o infarto del miocardio) finalizzata a quantificare la prognosi: rischio basso, <15%; rischio medio, 15-20%; rischio alto, 20-30%; rischio molto alto, >=30%.

L'intersezione tra gradi (1, 2 e 3) e categorie (I, II, III, IV) consente una stratificazione del rischio cardiovascolare assoluto (basso; medio; alto e molto alto) espressione della probabilità di incorrere nel decennio successivo in eventi cardiovascolari maggiori (tabella 2). I pazienti diabetici con ipertensione rientrano nella terza categoria di rischio (III) indipendentemente dal grado dell'ipertensione e sono esposti ad un rischio assoluto alto (pressione di grado 1 e 2) o molto alto (pressione di grado 3) anche in assenza di altri fattori di rischio cardiovascolare, di danno degli organi bersaglio o di condizioni cliniche associate (tabella 2) (7, 8).

Trattamento farmacologico immediato per l'ipertensione deve essere instaurato per tutti i pazienti con rischio alto o molto alto (tabella 3) e quindi per tutti i pazienti con diabete mellito tipo 1 o tipo 2, indipendentemente dai livelli pressori (grado).

Il trattamento farmacologico immediato deve inoltre essere preso in considerazione per i pazienti diabetici e per i soggetti con insufficienza renale con pressione arteriosa nel range definito “high-normal” (130-139/85-89 mmHg). Nei pazienti diabetici, indipendentemente dall'età è desiderabile raggiungere livelli pressori inferiori a 130/85 mmHg; obiettivi terapeutici ancora più stretti sono proposti per i pazienti con proteinuria superiore ad 1 g/die (125/75 mmHg), ma anche per i soggetti con proteinuria di grado minore (130/80 mmHg) (tabella 4) (7, 8).

Tabella 3 — Modalità di intervento in funzione dell'entità del rischio cardiovascolare.

Tabella 4 — Modalità di intervento in funzione dell'entità del rischio cardiovascolare con particolare enfasi alle modalità di trattamento in caso di pressione arteriosa” high-normal”: sia la JNC VI (8) che le linee guida OMS (7) suggeriscono un atteggiamento aggreessivo nei confronti dei pazienti diabetici con pressione arteriosa “high-normal”.

Diabete, ipertensione e rischio cardiovascolare: trials clinici

Numerosi trials hanno valutato gli effetti di differenti interventi farmacologici nel modificare il rischio indotto da aumentati livelli di pressione arteriosa. Solo pochi studi sono stati dedicati in maniera specifica al paziente diabetico, mentre, nella maggior parte dei casi, sono disponibili, all'interno dei principali trials, analisi di sottogruppi spesso relativamente consistenti di pazienti con diabete mellito. L'analisi di questi sottogruppi e l'interpretazione dei risultati forniscono importanti informazioni per il trattamento della pressione arteriosa in una categoria ad elevato rischio cardiovascolare quale è quella dei pazienti con diabete mellito.

Il trattamento dell'ipertensione arteriosa ha effetti più evidenti del trattamento dell'iperglicemia sulle complicanze del diabete e sulla mortalità ad esse correlata: conferme dai grandi trials.

Lo studio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)

Dopo gli insuccessi dell'UGDP (apparente aumento di mortalità cardiovascolare attribuito al trattamento con sulfoniluree) (10) e del Veterans Affairs Cooperative Study (inattesa tendenza ad una maggior frequenza di accidenti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 in trattamento insulinico intensivo) (11), l'UKPDS (12) ha documentato in modo inequivocabile che un controllo glicemico intensivo, in grado di modificare anche solo dell'11% l'HbA1c media, è in grado di ridurre in modo significativo (del 25%) il rischio di complicanze microangiopatiche, sia retiniche che renali, confermando nel diabete tipo 2 i dati del DCCT nel diabete di tipo 1 (13). In modo meno evidente, il DCCT suggeriva anche un effetto positivo sulle complicanze macroangiopatiche. L'effetto del migliorato compenso glicemico sugli eventi cardiovascolari nel diabete tipo 2, con una riduzione dell'infarto del miocardio del 16%, un valore al limite della significatività statistica, rimane controverso (12). L'UKPDS mostra come un quintetto di fattori di rischio cardiovascolari modificabili siano associati in maniera indipendente alla patologia coronarica nel diabete tipo 2. Questi fattori di rischio sono l'aumento dei livelli del colesterolo LDL, la riduzione del colesterolo HDL, l'ipertensione arteriosa , l'iperglicemia e il fumo di sigaretta. L'associazione tra arteriopatia coronarica (comparsa in 335 pazienti nel corso di 8 anni di follow-up) e fattori di rischio rilevati al momento del reclutamento nello studio (dopo un iniziale periodo di trattamento con sola dieta della durata di 3 mesi) è stata valutata in 3055 pazienti indipendentemente dal regime terapeutico successivamente assegnato (14). La selezione operata dal modello statistico sui fattori di rischio inclusi nell'analisi e la posizione che ciascun fattore di rischio assume all'interno del modello statistico forniscono una stima dell'impatto di ciascun fattore sugli end-points coronarici: arteriopatia coronarica, infarto miocardico fatale e non fatale, infarto miocardico fatale (tabella 5).

Gli effetti sulle complicanze macro- e microvascolari del controllo pressorio ottimizzato, finalizzato al raggiungimento di valori pressori <150/85 mmHg (mediante somministrazione preferenziale di un ACE-inibitore, captopril 25-50 mg/die o di un beta-bloccante, atenololo 50-100 mg/die) sono stati paragonati agli effetti di un controllo meno rigido dei valori pressori in cui erano ammessi valori inferiori a 180/105 mmHg. Altri anti-ipertensivi (furosemide, nifedipina slow-release, metildopa, prazosina) sono stati aggiunti allo scopo di raggiungere gli obiettivi terapeutici. Sono stati reclutati 1148 pazienti ipertesi affetti da diabete mellito tipo 2 (età media 56 anni, pressione arteriosa 160/94 mmHg); 758 pazienti posti sotto stretto controllo pressorio e 390 a controllo pressorio moderato sono stati seguiti per un periodo di follow-up di 8.4 anni (15). Lo stretto controllo pressorio (144/82 mmHg vs 154/87 mmHg del gruppo in terapia convenzionale, -10/-5 mmHg, p<0.0001) riduce del 24% gli end-points correlati al diabete (95%CI: 8-38%, p=0.0046), del 32% la mortalità legata al diabete (6-51%, p=0.019), del 21% l'incidenza di infarto del miocardio (p=0.13), del 44% l'incidenza di accidenti cerebrovascolari (11-65%, p=0.013), del 34% l'incidenza di patologie cardiovascolari (infarto miocardico, morte improvvisa, accidenti cerebrovascolari e arteriopatia periferica; p<0.019). Dopo 9 anni di follow-up, il gruppo assegnato a controllo stretto della pressione arteriosa sperimentava una riduzione del 37% (11-56%, p=0.0092) degli end-point microvascolari; in particolare, questo gruppo aveva una riduzione del 34% (11-50%, p=0.004) nel rischio di aggravamento della retinopatia e una riduzione del 47% (7-70%, p=0.004) nel rischio di peggioramento dell'acuità visiva. Dopo 6 anni di follow-up, il gruppo in stretto controllo pressorio aveva una riduzione del 29% (p=0.009) nel rischio di sviluppare una escrezione urinaria di albumina superiore a 50 µg/min e una riduzione del 39% (p=0.06) nel rischio di proteinuria >=300 mg/l. Per confronto è opportuno ricordare che nell'UKPDS, il controllo metabolico intensivo riduce il rischio di tutti gli end-point legati al diabete del 12% (p=0.029) e delle complicanze microvascolari del 25% (p=0.0099).

Appare evidente che un atteggiamento aggressivo verso l'ipertensione arteriosa è in grado di ridurre il rischio di complicanze micro- e macrovascolari in modo più efficace di quanto sia in grado di fare il miglioramento del controllo metabolico (15). L'effetto favorevole della terapia antiipertensiva sulla microangiopatia del diabete tipo 2 è essenzialmente dovuto alla riduzione nella progressione della retinopatia, dato che l'incidenza di nefropatia era complessivamente modesta nel corso dello studio. Emerge, analogamente a quanto osservato nel diabete tipo 1, il ruolo dell'ipertensione nella progressione della nefropatia diabetica nel diabete tipo 2. Particolarmente importante è il confronto con i dati dello stesso UKPDS sull'effetto del miglioramento del controllo glicemico sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolari. Infatti, mentre il controllo glicemico intensivo riduce decisamente il rischio di microangiopatia, ma non modifica in maniera significativa il rischio di complicanze macrovascolari, un miglior controllo pressorio si dimostra anche in grado di ridurre sensibilmente (del 34%) il rischio di eventi cardiovascolari, la principale causa di morbilità e mortalità del diabete di tipo 2. Particolarmente significative, come atteso, le riduzioni nell'incidenza degli accidenti cerebrovascolari (44%, p=0.013) e dei casi di scompenso cardiaco (56%, p=0.0043). Il trattamento aggressivo dell'ipertensione, i cui effetti positivi sembrano essere decisamente superiori a quelli ottenuti con lo stretto controllo glicemico (riduzione del rischio per tutti gli end-point riferibili al diabete 24% vs 12%; riduzione del rischio di microangiopatia 37% vs 25%), è prioritario nei soggetti con diabete di tipo 2.

Lo studio EUCLID (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes).

E' noto che la terapia antiipertensiva e in particolare la terapia con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), previene l'insorgenza e rallenta la progressione della nefropatia sia nel diabete tipo 1 che nel diabete tipo 2 (16). Una recente meta-analisi, presentata all'11th Meeting of the European Diabetic Nephropathy Study Group (1998) - comprensiva di 8 studi randomizzati, includenti 474 diabetici tipo 1 con microlabuminuria, 240 terapia con ACE-inibitori, 234 in trattamento placebo — dimostra che il trattamento con ACE-inibitori riduce in media del 79% la progressione della microalbuminuria verso la nefropatia conclamata prevenzione secondaria). Inoltre, la regressione verso la normoalbuminuria avviene con frequenza più che doppia nei pazienti in terapia con ACE-inibitori rispetto a quelli in trattamento con placebo. L'efficacia del trattamento non risulta influenzata da fattori confondenti quali il controllo glicemico e i valori della pressione arteriosa (17). Il ruolo degli antiipertensivi e soprattutto degli ACE inibitori nella prevenzione primaria della microalbuminuria e della nefropatia diabetica è sostenuto da almeno due recenti studi. Nel diabete tipo 2, sei anni di trattamento con ACE-inibitori (enalapril) in pazienti normotesi con normale escrezione urinaria di albumina sono in grado di ridurre del 12.5% il rischio assoluto di sviluppare la microalbuminuria (18). Uno studio analogo in cui è stato utilizzato il lisinopril, realizzato in una ampia coorte di soggetti normoalbuminurici con diabete di tipo 1, anch'essi normotesi (EUCLID), ha dato risultati suggestivi sebbene inconclusivi (19). Gli effetti favorevoli del trattamento dell'ipertensione arteriosa, un formidabile fattore di rischio per le complicanze microvascolari, sulla retinopatia diabetica, dimostrato per il diabete tipo 2 dall'UKPDS (15), è confermato nel diabete tipo 1 dallo studio EUCLID (20), uno studio randomizzato con follow-up di due anni, dedicato a valutare gli effetti del lisinopril (10-20 mg/die) sull'incidenza e progressione della retinopatia diabetica. Sono stati studiati 530 diabetici tipo 1 normotesi, normoalbuminurici (85%) o microalbuminurici. La percentuale di soggetti con retinopatia alla randomizzazione era del 65% nel gruppo placebo e del 59% nel gruppo lisinopril. La retinopatia progrediva di almeno un livello nel 13.2% dei pazienti trattati con lisinopril e nel 23.4% dei pazienti trattati con placebo (odds ratio: 0.50, p=0.02). Il lisinopril, inoltre, riduceva la progressione di due o più livelli della retinopatia (odds ratio 0.27, p=0.05) e l'evoluzione verso la retinopatia proliferante (odds ratio 0.18, p=0.03). Incidenza (odds ratio 0.69, p=0.4) e regressione della retinopatia (odds ratio=1.48, p=0.2) erano più frequenti nel gruppo lisinopril, ma le differenze non erano statisticamente significative. Il trattamento antiipertensivo con ACE-inibitori (lisinopril, EUCLID, diabete tipo 1 (20); captopril, UKPDS, diabete tipo 2 (15)) o con beta-bloccanti (atenololo, UKPDS, diabete tipo 2 (15)), è in grado di rallentare la progressione della retinopatia diabetica in maniera più efficace dello stretto controllo glicemico (21). Tuttavia, il trattamento ottimale si dell'ipertensione che dell'iperglicemia produce i migliori risultati sulle complicanze microangiopatiche.

Trattamento intensivo dell'ipertensione nel diabete mellito: evidenze dai grandi trials

Lo studio HOT (Hypertension Optimal Treatment trial).

Nello studio HOT (22), randomizzato, controllato verso placebo, condotto in doppio cieco, 1501 dei 18790 ipertesi reclutati (età 50-80 anni) erano diabetici. I pazienti sono stati stratificati in funzione di un traguardo terapeutico progressivamente più ambizioso rappresentato da valori di pressione arteriosa diastolica <=90 mmHg (n. 501), <=85 mmHg (n. 501) e <=80 mmHg (n. 499). Alla felodipina (5 mg/die), farmaco di base (step 1), potevano essere aggiunti, secondo uno schema prestabilito, ACE-inibitori o beta-bloccanti (step 2), felodipina 10 mg/die (step 3), ACE-inibitori o beta-bloccanti in dose doppia (step 4); diuretici. Il follow-up è stato di 3.8 anni (3.3-4.9). Nei soggetti affetti da diabete mellito, tra soggetti con obiettico <=80 e soggetti con obiettivo <=90 si è registrata una riduzione del 51% degli episodi cardiovascolari maggiori (RR=2.06, p=0.002). Riduzioni significative sono state osservate quando tra gli eventi maggiori è stato incluso anche l'infarto silente (RR=1.6, p=0.045) o quando è stata valutata la mortalità cardiovascolare (RR=3.0, p=0.016) (tabella 8).

Nei diabetici dello studio HOT (22), il rischio di malattia cardiovascolare è risultato significativamente minore nei pazienti randomizzati al più basso livello di pressione; inoltre non vi è alcun aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti randomizzati al raggiungimento delle pressioni più basse (pressione diastolica <=80 mmHg). Tali osservazioni sono in linea con i dati dell'UKPDS dove un più rigoroso controllo della pressione arteriosa (media della pressione arteriosa raggiunta pari a 144/82 mmHg) consente una riduzione notevole del rischio di eventi cardiovascolari rispetto ad un controllo meno rigoroso (154/87 mmHg) (15). Nello Steno Type 2 Study (23), un intervento intensivo multifattoriale (pressione arteriosa, glicemia, assetto lipidico, stile di vita), basato per quanto riguarda il controllo della pressione arteriosa nel gruppo in trattamento intensivo principalmente sull'uso degli ACE-inibitori, porta a valori di pressione arteriosa di 138/78 mmHg contro i 144/81 mmHg del gruppo trattato meno intensivamente. Nella maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2, quindi, l'obiettivo del trattamento dell'ipertensione può essere fissato ad un livelloo di 135-140/80-85 mmHg o ancora più basso. E' questo il livello (130/85 mmHg) fissato dalle recenti linee guida (7).

Quali farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa nel diabete mellito: evidenze dai grandi trials

Sebbene gli studi condotti con gli inibitori dell'enzima di conversione abbiano dato risultati di notevole interesse soprattutto nel trattamento dell'ipertensione arteriosa del diabetico con nefropatia o con microalbuminuria (24, 25), numerosi dati della letteratura più recente, sia pur con le dovute importanti eccezioni, sembrano indicare che lo stretto controllo della pressione arteriosa può essere più importante del farmaco impiegato per ottenerlo.

Numerosi trials condotti nella popolazione generale dei pazienti ipertesi includono sottogruppi numericamente significativi di pazienti con diabete di tipo 2. Negli studi SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) in cui sono state impiegate, come terapia di base, basse dosi di diuretici tiazidici (clortalidone) in diabetici tipo 2 con ipertensione sistolica isolata (26), nello studio HOT (Hypertension Optimal Treatment) (22), e nello studio SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe) (27), in cui sono stati utilizzati, come terapia di base, calcio-antagonisti, la riduzione della pressione arteriosa ha determinato nei pazienti diabetici una diminuzione del rischio assoluto e relativo di incidenza in eventi cardiovascolari ed in mortalità cardiovascolare superiori rispetto ai soggetti non diabetici.

Lo studio SHEP (Sysolic Hypertension in the Elderly Program)

Nello studio SHEP (26), l'incidenza a 5 anni di eventi cardiovascolari maggiori si è ridotta del 34% nei soggetti in trattamento attivo rispetto ai controlli, sia nei soggetti non diabetici (n. 4149; 95%CI 21%-45%) che nei diabetici tipo 2 (n. 583; 95%CI 6%-54%). La riduzione del rischio assoluto indotta dal trattamento attivo rispetto al placebo è stata doppia nei diabetici rispetto ai non diabetici: il trattamento è stato infatti in grado di prevenire 101 eventi per 1000 soggetti in 5 anni tra i pazienti diabetici e 51 eventi per 1000 individui in 5 anni tra i non diabetici.

Lo studio HOT (Hypertension Optimal Treatment)

Nello studio HOT (22), l'incidenza di complicanze cardiovascolari nel gruppo il cui obiettivo terapeutico era rappresentato da livelli di pressione arteriosa diastolica <80 mmHg rispetto al gruppo il cui obiettivo terapeutico era rappresentato da livelli di pressione <90 mmHg (il valore di <85 mmHg costituiva il traguardo intermedio) non è risultata significativamente più bassa nella popolazione non diabetica, ma solo nel sottogruppo, sia pur numericamente rilevante, di soggetti con diabete tipo 2. Con una pressione di 144/81 mmHg ottenuta nel gruppo ad obiettivo più ambizioso, l'incidenza di complicanze cardiovascolari nei pazienti diabetici è risultata significativamente minore rispetto al gruppo in cui l'obiettivo pressorio da raggiungere era più alto (145/85 mmHg). Sebbene la terapia fosse basato sull'impiego in prima istanza di un calcio-antagonista (felodipina), un trattamento aggiuntivo comprendente l'uso degli ACE-inibitori come secondo step, nonché di beta-bloccanti e di diuretici step by step secondo un preciso disegno sperimentale in funzione dei target di pressione diastolica, era fornito a più del 40% dei pazienti. In tutti i casi, anche nello studio HOT (22), il trattamento aggressivo della pressione arteriosa è risultato particolarmente efficace nei soggetti con diabete mellito.

Lo studio SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe)

Nello studio SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe) (27), 492 dei 4695 soggetti (pressione sistolica tra 160 e 219 mmHg, diastolica <95 mmHg) randomizzati a trattamento attivo (nitrendipina con la possibile aggiunta o sostituzione di enalapril e/o idroclorotiazide allo scopo di ridurre la pressione sistolica di almeno 20 mmHg e al di sotto di 150 mmHg) o a placebo, erano diabetici. Dopo 2 anni di follow-up, nei 4203 pazienti non diabetici la differenza di valori pressori sisto/diastolici tra placebo e trattamento attivo era pari a 10.3/4.5 mmHg. Nei diabetici, pressione sistolica e diastolica differevano nei due gruppi di rispettivamente di 8.6 e 3.9 mmHg. Nei non diabetici, il trattamento attivo riduce gli eventi cardiovascolari del 26% e gli accidenti cerebrovascolari fatali e non fatali del 38%. Nei pazienti con diabete, il trattamento attivo riduce la mortalità totale del 55% (da 45.1 a 26.4 decessi per 1000 pazienti/anno), la mortalità per patologie cardiovascolari del 76%, gli eventi cardiovascolari del 69%, gli accidenti cerebrovascolari fatali e non fatali del 73% e tutti gli eventi cardiaci del 63%. Le riduzioni nella mortalità totale, nella mortalità cardiovascolare e nell'incidenza di eventi cardiovascolari sono risultate significativamente maggiori nei diabetic rispetto ai non-diabetici (risettivamente p=0.04, p=0.02 e p=0.01). E' evidente come l'efficacia del trattamento anti-ipertensivo basato sull'impiego della nitrendipina sia particolarmente efficace nel diabetico con ipertensione sistolica isolata. Lo studio SYST-EUR, così come lo studio SHEP e, per certi aspetti, anche lo studio HOT non confermano l'ipotesi che l'uso di calcio-antagonisti a lunga durata d'azione sia legato ad un eccesso di rischio cardiovascolare nel paziente diabetico (28). Il confronto tra SHEP e SYST-EUR, entrambi condotti in soggetti con ipertensione sistolica isolata, (l'incidenza di eventi cardiovascolari si riduce del 34% nello studio SHEP e del 69% nel SYST-EUR) suggerisce che nei diabetici con ipertensione arteriosa i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici a lunga durata d'azione offrono, a parità di efficacia anti-ipertensiva (SHEP: -9.8/2.2 mmHg vs SYST-EUR: 8.6/3.9 mmHg), una protezione cardiovascolare superiore a quella dei diuretici.

D'altra parte, altri studi, lo studio ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) (29), e il FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial) (30), ma anche gli studi MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Trial) (31) ed EPESE () (32) hanno rilevato una incidenza più elevata di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete tipo 2 ipertesi trattati con calcio antagonisti diidropiridinici rispetto a quelli trattati con altri antiipertensivi. Nello studio MIDAS (31), in cui i pazienti con diabete noto erano esclusi, una associazione significativa tra rischio di eventi cardiovascolari e livelli di emoglobina glicata è stata osservata nel gruppo in trattamento con isradipina (n. 442), ma non nel gruppo in terapia con diuretici (n. 441). Gli eventi cardiovascolari associati all'uso della isradipina sono stati più numerosi nei soggetti non-diabetici con ridotta tolleranza glucidica. L'ipotesi di una maggior suscettibilità dei soggetti con dismetabolismo glucidico agli effetti dei calcio-antagonisti sarebbe confermata dall'osservazione che nel gruppo in trattamento con isradipina, i soggetti con più elevati valori di HbA1c avevano, a parità di dose, una maggior riduzione dei livelli pressori rispetto ai pazienti con valori di HbA1c più bassi.

Lo studio ABCD (Appropriate Blood Pressure Control)

E' stata studiata, quale end-point secondario dello studio, l'incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti ipertesi con diabete tipo 2 trattati in maniera randomizzata con il calcio-antagonista nisoldipina (n. 235) o l'ACE-inibitore enalapril (n. 235). A parità di controllo della pressione arteriosa, di valori glicemici, di profilo lipidico e di abitudine al fumo di sigaretta, i pazienti in trattamento con nisoldipina hanno sperimentato, dopo 5 anni di follow-up, una maggior incidenza di episodi di infarto miocardico fatale e non fatale rispetto ai soggetti trattati con enalapril (25/235 vs 5/235, p=0.001). Il rischio relativo corretto per età, sesso, durata del diabete, durata dell'ipertensione, positività per coronaropatia, fumo di sigaretta, pressione sistolica e diastolica, indice di massa corporea, glicemia ed emoglobina glicata, uso di beta-bloccanti o diuretici, profilo lipidico ed uso di ipolipemizzanti è risultato pari a 7.0 (95% CI 2.3-21.4) (29). I soggetti trattati con enalapril, non solo presentavano una più bassa incidenza di infarto fatale e non fatale, ma anche un più lungo intervallo di tempo tra l'ininizio del trattamento e l'intervenire dell'evento ischemico.

Lo studio FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial)

Scopo del FACET (30) è stato confrontare gli effetti del fosinopril (n. 189, 20 mg/die) e dell'amlodipina (n. 191, 10 mg/die) sui lipidi plasmatici e sul controllo della glicemia in pazienti con diabete tipo 2 ed ipertensione arteriosa. E' stata valutata in maniera prospettica (follow-up 3 anni e mezzo), ma anche in questo studio come end-point secondario, l'incidenza di eventi cardiovascolari. Nei pazienti trattati con fosinopril si è registrato un minor rischio per l'end-point combinato infarto miocardico, ictus cerebrale o angina richiedente l'ospedalizzazione rispetto ai pazienti trattati con amlodipina (14/189 vs 27/191; rischio relativo 0.49, 95%CI 0.26-0.95).

Due studi hanno quindi paragonato direttamente gli ACE-inibitori ed i calcio-antagonisti (29, 30) ed indicato che nei pazienti con diabete di tipo 2 gli ACE-inibitori hanno un effetto sugli eventi coronarici più favorevole dei calcio-antagonisti diidropiridinici. Questi studi, per entrambi i quali l'end-point cardiovascolare non era l'end-point primario, necessitano di ulteriore conferma. Analogamente, necessitano di conferma i risultati di un altro recente studio, il SYST-EUR (27), e anche quelli dello studio HOT (22), che suggeriscono come la terapia anti-ipertensiva con nitrendipina (27), o quella con felodipina (22) siano particolarmente vantaggiose nei pazienti con diabete ed ipertensione sistolica isolata (27) o ipertensione sisto-diastolica (22).

Lo studio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)

ACE-inibitori e beta-bloccanti sono stati posti a confronto nella popolazione dell'UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (33) e nello studio CAPPP (Captopril Prevention Project) (34). Nell'UKPDS (33), dei 758 pazienti allocati a stretto controllo della pressione arteriosa, 400 erano randomizzati a captopril e 358 ad atenololo. Captopril ed atenololo erano ugualmente efficaci nel ridurre la pressione arteriosa (144/83 vs 143/81 mmHg) e simile era la percentuale di soggetti che richiedevano tre o più trattamenti anti-ipertensivi (27% vs 31%). Captopril ed atenololo erano ugualmente efficaci nel ridurre il rischio di eventi macrovascolari ed una percentuale simile di pazienti nei due gruppi presentavano progressione della retinopatia (31% nel gruppo captopril e 37% nel gruppo atenololo) o evoluzione verso la proteinuria (rispettivamente 5% e 9%) (tabella 9).

Lo studio CAPPP (Captopril Prevention Project)

Studio prospettico randomizzato (34) dedicato a confrontare gli effetti del trattamento con ACE-inibitori rispetto a quelli della terapia convenzionale (diuretici, beta-bloccanti) sulla morbilità e mortalità cardiovascolari (infarto miocardico fatale e non fatale, eventi cerebrovascolari e altri eventi cardiovascolari) in una ampia coorte di pazienti ipertesi (n. 10.985, età 25-66 anni, pressione diastolica >100 mmHg). L'end-point è stato raggiunto da 363 su 5492 pazienti trattati con captopril (11.1 per 1000 pazienti/anno) e da 335 su 5493 soggetti in terapia convenzionale (10.2 per 1000 pazienti/anno; rischio relativo 1.05, 95%CI 0.90-1.22, p=0.52). D'altra parte, nel sottogruppo di soggetti con diabete mellito (n. 572), l'incidenza di tutti gli eventi cardiovascolari (end-point cumulativo), quella degli eventi cardiovascolari fatali e quella di infarto miocardico fatale e non-fatale erano significativamente minori nei soggetti trattati con captopril (tabella 10).

The Cooperative Cardiovascular Project (35)

Confronto di mortalità tra pazienti trattati con beta-bloccanti (34%) e pazienti non trattati con beta-bloccanti (66%) dopo infarto miocardico (n. 201.752). La mortalità totale relativa dopo 24 mesi risultò significativamente più bassa tra i pazienti che ricevevano terapia con beta-bloccanti non solo nella più ampia coorte di soggetti senza complicanze (riduzione della mortalità del 40%), ma anche nei soggetti con infarto non-Q, in quelli con broncopneumopatia cronica ostruttiva, in quelli con 80 o più anni di età, in quelli con frazione di eiezione inferiore al 20%, in quella con creatinina sierica superiore a 1.4 mg/dl e, infine, nei soggetti con diabete mellito. Dato il più elevato rischio di questi sottogruppi, la riduzione assoluta in mortalità risultò addirittura maggiore rispetto ai soggetti senza fattori di rischio specifici.

Lo studio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)

L'HOPE è un studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo dedicato a valutare, in un disegno fattoriale 2x2, l'efficacia del trattamento con ramipril e vitamina E in una ampia coorte (n. 9541; età media 66 anni) di pazienti ad elevato rischio cardiovascolare. Criteri di inclusione erano: a. qualsiasi evidenza di patologie vascolari (infarto 52%, ictus+TIA 11%, angina stabile/instabile, vasculopatie periferiche 43%, qualsiasi coronaropatia 80%, PTCA, CABG, ipercolesterolemia 66%, ipertensione 47%); b. diabete mellito associato ad un altro fattore di rischio coronarico tra ipercolesterolemia, fumo, ipertensione e microalbuminuria. Il diabete era presente nel 38% dei pazienti (n. 3657). Lo studio, programmato a 6 anni di follow-up, è stato interrotto nel marzo del '99 dopo 4.4 anni. Tutti i pazienti ricevevano il miglior trattamento farmacologico cardiovascolare a seconda del loro quadro clinico: ASA/antiaggreganti 76%, calcio-antagonisti 47%, beta-bloccanti 40%, ipocolesterolemizzanti 29%, diuretici 15%. La riduzione del rischio di eventi cardiovascolari gravi indotta dal trattamento con ramipril nell'intera popolazione studiata è riportata in tabella 10. I benefici del trattamento con l'ACE-inibitore erano simili nei pazienti normale pressione arteriosa e nei pazienti ipertesi. Del resto tutti i pazienti stavano già ricevendo un trattamento farmacologico adeguato al loro quadro clinico. L'osservazione suggerisce che l'ampia riduzione in eventi cardiovascolari sia solo in parte dovuta alla riduzione della pressione arteriosa (36, 37).

In 3657 pazienti con diabete mellito tipo 2, è stata dimostrata una riduzione del 38% dei decessi per eventi cardiovascolari e del 21% degli infarti del miocardio (tabella 11). Vengono ridotti l'incidenza di eventi cerebrovascolari e gli interventi di rivascolarizzazione. Il trattamento con ramipril previene le complicanze microvascolari del diabete, la progressione verso la nefropatia conclamata (-22%, p<0.05) e l'evoluzione verso la microalbuminuria. Prevenzione della nefropatia (RR=0.74, p<0.01) e della microalbuminuria (RR=0.90, p<0.05) si osservano nell'interapopolazione in studio, e non solo nel sottogruppo con diabete noto.

Lo studio ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

Studio attualmente in corso, randomizzato, che si propone l'arruolamento di 40.000 pazienti ipertesi ad elevato rischio di età >=55 anni e con valori di pressione arteriosa di 140-180/90-110 mmHg. Arruolamento e randomizzazione sono stati completati ed un terzo dei pazienti inclusi sono diabetici (28). L'obiettivo è quello di valutare l'ipotesi che l'incidenza combinata di patologie coronariche fatali e infarto miocardico non fatale siano maggiori nei pazienti trattati con un diuretico (clortalidone, n. 14.620, 12.5-25 mg/die) rispetto ai soggetti randomizzati a terapie alternative: calcio-antagonisti (amlodipina, n. 8460, 2.5-10 mg/die), ACE-inibitori (lisinopril, n. 8460, 10-40 mg/die) o bloccanti alfa-adrenergici (doxazosin, n. 8460, 1-8 mg/die) (38). Sebbene i risultati di numerosi trials siano stati utilizzati per sostenere l'ipotesi di differenti effetti su vari end-points cardiovascolari di diversi farmaci anti-ipertensivi, lo studio ALLHAT è specificamente disegnato per confrontare, in maniera diretta e con adeguata potenza statistica, gli effetti di calcio-antagonisti, alfa-bloccanti ed ACE-inibitori con quelli della terapia basata sull'uso dei diuretici (39). I risultati sono attesi per il 2002.

Infine, lo studio Steno type 2 (The Steno Type 2 randomised study)

Modificazioni comportamentali ed una terapia farmacologica avente quali bersagli l'iperglicemia, l'ipertensione, la dislipidemia e la microalbuminuria in maniera combinata induce in una coorte di diabetici tipo 2 con microalbuminuria una riduzione significativa nell'incidenza di progressione verso la nefropatia (Odds Rario 0.27, 95%CI 0.10-0.75), progressione della retinopatia (0.45, 95%CI 0.21-0.95) e della neuropatia autonomica (0.3”, 95%CI 0.12-0.78).

Estrapolando tale riduzione del rischio, il numero di pazienti che è necessario trattare per 5 anni per prevenire una complicanza microangiopatica è solo di 1.4. E' l'intervento multifattoriale intensivo (tabella 12), la chiave di volta per la prevenire e rallentare la progressione delle complicanze del diabete.

Conclusioni

Il trattamento anti-ipertensivo intensivo è fortemente raccomandato nella terapia del diabete mellito con riferimento sia alle complicanze microvascolari che cardiovascolari. Benché si discuta strenuamente su quale sia il farmaco di prima scelta o più adatto per il trattamento dei diabetici ipertesi, la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione necessitano di una combinazione di agenti diversi per ottenere un efficace controllo della pressione arteriosa. Nello studio HOT (22), dopo 3.8 anni di follow-up, il 78% dei pazienti assumeva il calcio-antagonista quale terapia di base, insieme con un ACE-inibitore (41%), un beta-bloccante (28%), o un diuretico (22%). Nell'UKPDS, dopo 9 anni di follow-up, il 29% dei diabetici di tipo 2 appartenenti al gruppo a stretto controllo richiedeva tre o più farmaci per raggiungere i target pressori, nonostante questi target (<150/85 mmHg) fossero meno rigidi di quelli raccomandati dalle più recenti linee guida (<130/85 mmHg) (7, 8).

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